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Jun 05, 2023Jun 05, 2023

분자정신의학(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

억제 조절을 포함한 효과적인 실행 기능의 결함은 다양한 정신 질환의 위험과 연관되어 있으며 일상적인 기능에 큰 영향을 미칩니다. 이러한 복잡한 특성은 내인성형의 역할을 하는 것으로 제안되었지만, 이들의 유전적 구조는 아직 잘 이해되지 않았습니다. 일반 인구의 억제 조절과 관련된 일반적인 유전적 변이를 확인하기 위해 우리는 정지 신호에서 파생된 인지 특성을 사용하여 8개 사이트와 4개 조상(N = 14,877)에 걸쳐 데이터를 결합한 최초의 조상 간 게놈 연관 연구(GWAS)를 수행했습니다. 작업, 즉 GoRT(Go 반응 시간), GoRT SD(Go 반응 시간 가변성) 및 SSRT(중지 신호 반응 시간)입니다. 세 가지 특성 중 어느 하나에 대한 게놈 전체의 중요한 연관성을 확인하지는 못했지만 GoRT SD와 SSRT는 유전적 요인의 영향을 나타내는 8.2%의 중요하고 유사한 SNP 유전성을 보여주었습니다. 검정력 분석을 통해 이러한 표현형의 유전 가능성에 기여하는 공통 원인 변이의 수가 상대적으로 높으며 연관성을 확실하게 식별하려면 더 큰 표본 크기가 필요하다는 것이 입증되었습니다. 유럽인의 경우 ADHD에 대한 다유전성 위험은 GoRT SD와 유의미한 연관이 있었고 정신분열증에 대한 다유전성 위험은 GoRT와 관련이 있었고, 동아시아인에서는 정신분열증에 대한 다유전자 위험이 SSRT와 관련이 있었습니다. 이러한 결과는 신경정신병적 장애의 내인성형으로서 실행 기능 측정의 가능성을 뒷받침합니다. 함께 이러한 발견은 정지 신호 작업에서 파생된 객관적인 행동 특성을 사용하여 정량화된 억제 제어의 유전적 구조에서 공통 유전적 변이의 영향을 나타내는 첫 번째 증거를 제공합니다.

실행 기능(EF)은 일상 생활에 필수적이며 목표 지향적 행동에 매우 중요합니다. 우리는 환경 변화에 따라 행동을 조정하고, 특정 작업에 주의를 집중하고, 성과를 모니터링하고, 관련 없거나 자동적인 충동을 억제해야 합니다. 광범위하게 이러한 집행 기능은 인지 유연성, 작업 기억, 억제 제어의 세 가지 주요 범주로 분류되는 것으로 개념화될 수 있습니다. EF는 교육 성취[2], 삶의 질[3, 4], 행동 문제 감소[5], 일반적인 건강 관련 행동[6]과 같은 다양한 긍정적인 결과와 연결되어 있지만, 이러한 인지 과정의 손상은 다음과 같습니다. 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)[7,8,9], 자폐 스펙트럼 장애(ASD)[10], 강박 장애(OCD)[11,12, 13] 및 정신분열증 [14, 15].

억제적 통제는 주의와 행동을 선택적으로 통제하고 촉발된 행동에 대한 타고난 성향을 무시하는 능력과 같은 일련의 뚜렷한 인지 과정과 관련된 부적절하거나 관련 없는 반응을 억제하는 것을 목표로 하는 실행 기능의 특정 측면을 나타냅니다. 억제 제어는 중지 신호 패러다임[16, 17]을 사용하여 실험실 설정에서 평가할 수 있습니다. 여기서 참가자는 일반적으로 "이동" 작업을 수행하지만 소수의 시험에서는 이미 작업을 보류해야 하는 중지 신호가 표시됩니다. 이동 신호에 대한 응답을 시작했습니다. 따라서 정지 신호 작업의 성능은 자주 제시되는 이동 자극에 의해 유발되는 시작된 '이동 프로세스'와 정지 신호에 의해 유발되는 '중지 프로세스' 사이의 경쟁으로 모델링됩니다. 이동 프로세스 이전에 중지 프로세스가 완료되면 금지됩니다[18]. 결과적으로 정지 신호 작업에 대한 성능은 세 가지 주요 측정값, 즉 이동 자극에 대한 전체 처리 속도를 반영하는 평균 이동 반응 시간(Go RT), 효율성에 해당하는 이동 반응 시간 변동성(Go RT SD)으로 특징지어집니다. 주의에 대한 하향식 조절은 행동에 대해 발휘될 수 있으며[19], 반응 억제의 효율성을 정량화하는 정지 신호 반응 시간(SSRT)은 더 긴 SSRT가 더 나쁜 반응 억제를 나타냅니다[16].

 1% and imputation quality r2 > 0.80. Most studies used allele dosage, while data in OREGON and MICHIGAN samples were based on the best-guess genotype calls (i.e. from reading vcf files into plink). To account for relatedness between participants, we used linear mixed models implemented in GEMMA v0.98.1 [74]. All traits (mean GoRT, GoRT SD, SSRT) were analysed on the natural log scale. We used sex, age, age2 and age x sex as covariates, as well as the first 3 principal components constructed from the SNP data. An example from the Spit1 study demonstrates that 3 principal components were sufficient to cluster regional ancestries within continental ancestries (see Supplementary Fig. S1)./p>70% of the samples, as was done elsewhere [76]. Summary statistics from each site and ancestral group were meta-analysed using the methods described in [77] and originally implemented in MR-MEGA v0.1.5. Briefly, the method accounts for the possible heterogeneity of the effect sizes of an SNV in different ancestries by modelling in a regression framework the individual study effect sizes as a function of axes of genetic variation computed from multidimensional scaling. We used 3 axes of variation in addition to the regression intercept to model our 4 ancestral groups. For each SNP in study s, the observed effect size (βs) was estimated as:/p> 0.8. PGS effect sizes between studies were meta-analysed using fixed-effect, inverse variance methods. To account for testing multiple correlated PGS derived from the p-value inclusion thresholds, we calculated an effective number of independent PGS from the data and applied a Bonferroni correction with respect to that number (for a description, see Supplementary Text S5). We chose this approach of correcting for multiple testing because constraints on sharing individual level data precluded the use of permutation procedures. Multiple testing thresholds were calculated separately in EUR and EAS analyses. Although we would be interested in testing the association of our cognitive traits with a PGS based on OCD, the largest publicly available GWAS [86] is too small to provide good estimates./p> 1% in EUR as baseline) causal variant (CV – defined here as the variant that is responsible for the association signal at a particular locus) at genome-wide significance, we performed a simulation study. Leveraging the significant and robust heritability for GoRT SD, we aimed to simulate a varying number of CVs, together explaining 8.2% of the variance of a simulated, normal trait. CVs were randomly selected among those with MAF > 1% in the EUR population of the 1000 Genomes project and were assigned effect sizes drawn from a normal distribution and neutral selection. From a larger set of pre-simulated whole genomes, we randomly selected genotype data for 12359 EUR, 1238 EAS, 466 SAS and 781 AFR samples, constructed the polygenic score from the causal ones and generated a trait by adding an environmental variance appropriately scaled (see Supplementary Text S6). For the effect sizes, we simulated two scenarios: one where the effect sizes are the same in all ancestries, and one where the effect sizes are uncorrelated between ancestries. CVs were taken to be the same, for parsimony. Details of the simulation designs are provided in Supplementary Text S6./p> 80%) as long as that SNV explained approximately >0.35% of the trait variance, which can be achieved for various combinations of MAF and effect sizes (Fig. 3d). The fact that we did not detect any association, therefore, indicates that if a common causal SNVs was catalogued by the 1000 Genomes project, or unmeasured but in high LD with one, then this causal SNV is unlikely to explain more than ~0.3% of a trait variance./p>1%) SNVs catalogued by the 1000 Genomes project (or in high LD with these SNVs). Had we used a denser SNV imputation panel, the SNP heritability might have been higher [93]. At the time the present project was initiated, the only available ancestry-diverse reference panel was from the 1000 Genomes project, however, the use of the larger ancestrally-diverse TOPMed reference panel [94] is encouraged for future research. Overall, our estimates were in line with the prior evidence of heritability of executive function (\(h_{SNP}^2\) ~10% in largest samples) [51,52,53,54] indicating that the extent of common genetic influences on inhibitory control are comparable to more general factors of EF./p> 0.8). Nevertheless, some variation across study sites remained./p>

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